Индукторы и ингибиторы микросомального окисления в печени

Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры)

Индукторы и ингибиторы микросомального окисления в печени

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 34Следующая ⇒

Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма.

Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаютсяв так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ. Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ (этапы): • несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

• синтетические реакции (конъюгация).

биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под действием ферментов – окисление, восстановление, гидролиз.

конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты).

Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.

Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.

Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы.

Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидроксилирования).

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени.

В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие.

В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность (ингибиторы) метаболизирующих ферментов.

Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение.

Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

12. Пути выведения лекарственных веществ из организма, значение, понятие о квоте элиминации, периоде полувыведения (Т 1/2) и общем плазматическом клиренсе. Зависимость действия лекарственных веществ от пути выведения, примеры.

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются.

Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых.

Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид.

Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта.

Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид ипенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамидзамедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторыеантибиотики используемые при кишечных инфекциях).

Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами.

Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения.

Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты.

Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая “кайма” является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожныепрепараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита (“дифениновый гингивит”).Уровень элиминации любого лекарственного вещества оценивают при помощи двух основных тестов:

  • во-первых, определяют время, в течение которого элиминирует половина введенной дозы химиопрепарата, то есть находят полупериод жизни последнего (Т 1/2);
  • во-вторых, вычисляют процент той части однократной дозы препарата, которая элиминирует на протяжении суток (коэффициент, или квота, элиминации).

Эти два критерия элиминации любого лекарственного вещества не являются стабильными, ибо зависят от комплекса условий. Среди последних существенная роль отводится свойствам самого препарата и состоянию организма.

Они зависят от скорости метаболизма лекарственного вещества в тканях и жидких средах организма, интенсивности его экскреции, функционального состояния печени и почек, пути введения химиопрепарата, длительности и условий хранения, липоидорастворимости, химического строения и т. д.

Элиминация жирорастворимых, ионизированных лекарственных веществ, связанных с белками, осуществляется медленнее» чем препаратов водорастворимых, ионизированных, не связанных с белками. При введении высоких доз лекарственных средств элиминация их удлиняется, что обусловлено интенсификацией всех процессов, участвующих в транспорте, распределении, метаболизме и выделении химиопрепаратов.

Элиминация большинства лекарственных средств у детей значительно ниже, чем у взрослых. Особенно замедлена она у недоношенных детей первых месяцев жизни. Резко удлиняют элиминацию врожденные и приобретенные энзимопатии (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, N-ацетилтрансферазы в др.), заболевания печени и почек, протекающие с недостаточностью их функций.

На скорость элиминации влияют и другие факторы: пол больного, температура тела, физиологические биоритмы, пребывание ребенка в постели и т. д. Данные о полупериоде жизни препаратов позволяет врачу более обоснованно назначать разовую и суточную, дозу того или иного лекарственного средства, кратность введения его.

Дата добавления: 2015-01-19; просмотров: 41; Нарушение авторских прав

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Источник: https://lektsii.com/1-88964.html

Микросомальное окисление: совокупность реакций

Индукторы и ингибиторы микросомального окисления в печени

Роль микросомального окисления в жизни организма сложно переоценить или не заметить.

Инактивация ксенобиотиков (ядовитых веществ), распад и образование гормонов надпочечников, участие в обмене белков и сохранении генетической информации – это лишь малая известная толика проблем, которые решаются благодаря микросомальному окислению. Это автономный процесс в организме, который запускается после попадания триггерного вещества и заканчивающийся с его эллиминацией.

Определение

Микросомальное окисление – это каскад реакций, входящих в первую фазу преобразования ксенобиотиков. Суть процесса заключается в гидроксилировании веществ с использованием атомов кислорода и образованием воды. Благодаря этому меняется структура первоначального вещества, а его свойства могут как подавляться, так и усиливаться.

Микросомальное окисление позволяет перейти к реакции конъюгации. Это вторая фаза преобразования ксенобиотиков, в конце которой к уже существующей функциональной группе присоединятся молекулы, вырабатываемые внутри организма. Иногда образуются промежуточные вещества, вызывающие повреждение клеток печени, некроз и онкологическое перерождение тканей.

Окисление оксидазного типа

Реакции микросомального окисления происходят вне митохондрий, поэтому на них расходуется около десяти процентов всего кислорода, попадающего в организм. Основные ферменты в этом процессе – оксидазы.

В их структуре присутствуют атомы металлов с переменной валентностью, такие как железо, молибден, медь и другие, а значит, они способны принимать электроны. В клетке оксидазы расположены в особых пузырьках (пероксисомах), которые находятся на внешних мембранах митохондрий и в ЭПР (зернистый эндоплазматический ретикулюм).

Субстрат, попадая на пероксисомы, теряет молекулы водорода, которые присоединяются к молекуле воды и образуют перекись.

Существует всего пять оксидаз:

– моноаминооксигеназа (МАО) – помогает окислять адреналин и другие биогенные амины, образующиеся в надпочечниках;

– диаминооксигеназа (ДАО) – участвует в окислении гистамина (медиатор воспаления и аллергии), полиаминов и диаминов;

– оксидаза L-аминокислот (то есть левовращающихся молекул);

– оксидаза D-аминокислот (правовращающихся молекул);

– ксантиноксидаза – окислят аденин и гуанин (азотистые основания, входящие в молекулу ДНК).

Значение микросомального окисления по оксидазному типу состоит в устранении ксенобиотиков и инактивации биологически активных веществ. Образование перекиси, оказывающей бактерицидное действие и механическое очищение в месте повреждения, является побочным явлением, которое занимает важное место среди прочих эффектов.

Окисление оксигеназного типа

Реакции оксигеназного типа в клетке также происходят на зернистом эндоплазматическом ретикулуме и на внещних оболочках митохондрий.

Для этого необходимы специфические ферменты – оксигеназы, которые мобилизуют молекулу кислорода из субстрата и внедряют ее в окисляемое вещество. Если внедряется один атом кислорода, то фермент называется монооксигеназа или гидроксилаза.

В случае внедрения двух атомов (то есть целой молекулы кислорода), фермент носит название диаксигеназа.

Реакции окисления оксигеназного типа входят в трехкомпонентный мультиферментный комплекс, который участвует в переносе электронов и протонов из субстрата с последующей активацией кислорода. Весь этот процесс происходит с участием цитохрома Р450, о котором более подробно еще будет рассказано.

Примеры реакций оксигеназного типа

Как уже упоминалось выше, монооксигеназы для окисления используют только один атом кислорода из двух, имеющихся в наличии. Второй они присоединяют к двум молекулам водорода и образуют воду. Одним из примеров такой реакции может служить образование коллагена. Донором кислорода в таком случае выступает витамин С.

Пролингидроксилаза отбирает у него молекулу кислорода и отдает его пролину, который, в свою очередь, входит в молекулу проколлагена. Этот процесс придает прочности и эластичности соединительной ткани. Когда в организме дефицит витамина С, то развивается подагра.

Она проявляется слабостью соединительной ткани, кровотечениями, гематомами, выпадением зубов, то есть качество коллагена в организме становится ниже.

Еще одним примером могут служить гидроксилазы, которые преобразуют молекулы холестерина. Это один из этапов образования стероидных гормонов, в том числе и половых.

Малоспецифичные гидроксилазы

Это гидролазы, необходимые для окисления чужеродных веществ, таких как ксенобиотики. Смысл реакций заключается в том, чтобы сделать такие вещества более податливыми для выведения, более растворимыми. Этот процесс называется детоксикацией, а происходит он по большей части в печени.

За счет включения целой молекулы кислорода в ксенобиотики производится разрыв цикла реакций и распад одного сложного вещества на несколько более простых и доступных для обменных процессов.

Активные формы кислорода

Кислород является потенциально опасным веществом, так как, по сути, окисление – это процесс горения.

В виде молекулы О2 или воды он стабилен и химически инертен, потому что его электрические уровни заполнены, и новые электроны не могут присоединиться.

Но соединения, в которых у кислорода не у всех электронов есть пара, имеют высокую реакционную способность. Поэтому их называют активными.

Такие соединения кислорода:

  1. В монооксидных реакциях образуется супероксид, который отделяется от цитохрома Р450.
  2. В оксидазных реакциях идет образование пероксидного аниона (перекиси водорода).
  3. Во время реоксигенации тканей, которые подверглись ишемии.

Самым сильным окислителем является гидроксильный радикал, он существует в свободном виде всего миллионную долю секунды, но за это время успевает пройти множество окислительных реакций. Его особенностью является то, что гидроксильный радикал воздействует на вещества только в том месте, в котором образовался, так как не может проникать через ткани.

Супероксиданион и перекись водорода

Эти вещества активны не только в месте образования, но и на некотором удалении от них, так как могут проникать через мембраны клеток.

Гидроксильная группа вызывает окисление остатков аминокислот: гистидина, цистеина и триптофана. Это приводит к инактивации ферментных систем, а также нарушению работы транспортных белков.

Кроме того, микросомальное окисление аминокислот приводит к разрушению структуры нуклеиновых азотистых оснований и, как следствие, страдает генетический аппарат клетки. Окисляются и жирные кислоты, входящие в состав билипидного слоя клеточных мембран.

Это влияет на их проницаемость, работу мембранных электролитных насосов и на расположение рецепторов.

Ингибиторы микросомального окисления – это антиоксиданты. Они содержатся в продуктах питания и вырабатываются внутри организма. Самым известным антиоксидантом является витамин Е.

Эти вещества могут сдерживать микросомальное окисление. Биохимия описывает взаимодействие между ними по принципу обратной связи. То есть чем больше оксидаз, тем сильнее они подавляются, и наоборот.

Это помогает сохранять равновесие между системами и постоянство внутренней среды.

Электротранспортная цепь

Микросомальная система окисления не имеет растворимых в цитоплазме компонентов, поэтому все ее ферменты собраны на поверхности эндоплазматического ретикулума. Эта система включает несколько белков, которые формируют электротранспортную цепь:

– НАДФ-Р450-редуктаза и цитохром Р450;

– НАД-цитохромВ5-редуктаза и цитохром В5;

– стеаторил-КоА-десатураза.

Донором электронов в подавляющем числе случаев выступает НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфа́т). Он окисляется НАДФ-Р450-редуктазой, который содержит два кофермента (ФАД и ФМН), для принятия электронов. В конце цепи ФМН окисляется при помощи Р450.

Цитохром Р450

Это фермент микросомального окисления, гем-содержащий белок. Связывает кислород и субстрат (как правило, это ксенобиотик). Название его связано с поглощением света с длинной волны в 450 нм. Биологи обнаружили его во всех живых организмах.

На данный момент описано более одиннадцати тысяч белков, входящих в систему цитохром Р450. У бактерий это вещество растворено в цитоплазме, и считается, что такая форма является наиболее эволюционно древней, чем у человека.

У нас цитохром Р450 – это пристеночный белок, зафиксированный на эндоплазматической мембране.

Ферменты данной группы участвуют в обмене стероидов, желчных и жирных кислот, фенолов, нейтрализации лекарственных веществ, ядов или наркотиков.

Свойства микросомального окисления

Процессы микросомального окисления обладают широкой субстратной специфичностью, а это, в свою очередь, позволяет обезвреживать разнообразные вещества. Одиннадцать тысяч белков цитохрома Р450 могут складываться более чем в сто пятьдесят изоформ этого фермента.

Каждая из них имеет большое количество субстратов. Это дает возможность организму избавляться практически от всех вредных веществ, которые образуются внутри него или попадают извне.

Вырабатываясь в печени, ферменты микросомального окисления могут действовать как на месте, так и на значительном удалении от этого органа.

Регуляция активности микросомального окисления

Микросомальное окисление в печени регулируется на уровне информационной РНК, а точнее ее функции – транскрипции.

Все варианты цитохрома Р450, например, записаны на молекуле ДНК, и для того чтобы он появился на ЭПР, необходимо «переписать» часть информации с ДНК на информационную РНК. Затем иРНК направляется на рибосомы, где образуются молекулы белка.

Количество этих молекул регулируется извне и зависит от объема веществ, которые необходимо деактивировать, а также от наличия необходимых аминокислот.

На данный момент описано более двухсот пятидесяти химических соединений, которые активируют в организме микросомальное окисление. К ним относятся барбитураты, ароматические углеводы, спирты, кетоны и гормоны. Несмотря на такое кажущееся разнообразие, все эти вещества липофильны (растворимы в жирах), а значит восприимчивы к цитохрому Р450.

Источник: https://FB.ru/article/268565/mikrosomalnoe-okislenie-sovokupnost-reaktsiy

6 – Фарма

Индукторы и ингибиторы микросомального окисления в печени

5.                 БиотрансформацияЛС, микросомальное окисление, индукторы и ингибиторы микросомального окисления.Характеристика путей выведения лекарственных веществ из организма.Количественные показатели скорости выведения лекарств, их характеристика

Биотрансформация -метаболические превращения ЛС. В бол-ве р-ций обр-ся метаболиты, болееполярные, чем исходные ЛС. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, нообладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатическойциркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) иреабсорбции в почечных канальцах.

Процессыбиотрансформации разделяют на две фазы. В р-ях 1фазы —метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаютсяокислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средствпреобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные итоксические производные.

В редких случаях изменяется характер фармакологическойактивности (антидепрессант ипрониазид превращается в противотуберкулезноесредство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации— лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты собразованием неактивных продуктов.

Для реакций конъюгации необходимаэнергия. 

 1.Окисление В ЭПР функционируютНАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи.

В НАДФ•Н-зависимой системетерминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевыхмонооксигеназ[1],гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трехвалентным железом.

Цитохром Р-450 глубоко погружен влипидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ•Н-зависимойцитохром Р-450-редуктазой (коферменты— флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Активный центр этихферментов ориентирован на цитоплазматическую поверхность ЭПР.

 Цикл окисления лекарственных средств приучастии цитохрома Р-450 состоит изследующих реакций: окисленный цитохром Р-450присоединяет лекарственное средство; бинарный комплекс цитохром — лекарствовосстанавливается цитохром Р-450-редуктазой,используя электрон НАДФ•Н; восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается смолекулярным (триплетным) кислородом; происходит активация кислорода электрономНАДФ•Н (триплетный кислород становится синглетным); на финальном этапе одинатом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного средства,второй — включается в молекулу воды; цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму.  Реакция окисления ксенобиотиков при участиицитохрома Р-450 расщепляется с образованием свободных радикаловкислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, N-, S-окиси, альдегиды). Свободныерадикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранныхлипидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, тератогенный,эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этойпричине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков. Токсические продуктыбиотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом иковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не опаснодля организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10 — 16гв сут. и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР. Ксенобиотики в процессеокисления могут разрушать цитохром Р-450.

Лекарственныесредства могут как повышать, так и снижать активность микросомальных ферментов.Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм,активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450. К числу последнихотносятся ксикаин, совкаин,бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д.

Болеезначительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белковпечени, по-видимому, с участием НАДФ.Н2-цитохром Р450-редуктазы, цитохромаР420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+, Са2+, Mn2+.

Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклическиеантидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащиепестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печениучаствует глюкуронилтрансфераза.

При этом возрастает синтез РНК имикросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственныхвеществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм нетолько вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.

Лекарственныесредства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом,выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клетоккатализирует гликопротеин Р — фосфогликопротеин, обладающий свойствамиАТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотныхостатков, образуя 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.

В почкахлекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошофильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярноймассой не более 5 кДа.

Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны кфильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрацииневелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства.

4 —10% поверхности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2 — 4 нм.

Интенсивностьфильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратнойзависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсулеклубочка.

Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях вклубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке.

Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затемподвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскрецияоказывается сравнительно небольшой.

В канальцахпочек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этомлекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи(в норме рН мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции.

Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять ихреабсорбцию.

Известно, что сульфаниламидные препараты короткого действияуросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются,создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче; напротив,сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, чтозначительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальныхизвитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот(нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб,фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований(ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин,хинин). Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов.

Лекарственныесредства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь сбелками-переносчиками.

Клинические последствия такой конкуренции существенны,если секреции подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрацияи реабсорбция.

Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина иаминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшаютсекрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и обострение латентнойподагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой сниженыпо сравнению с показателями у взрослых людей. Фильтрация у детей достигаетуровня взрослых только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственных средствв детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов инезрелости систем транспорта. Секреция лекарственных средств развивается толькок 8 мес. жизни.

В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30 %уменьшается количество функционирующих клубочков, ослабляются фильтрация иканальцевая секреция. Эти нарушения замедляют выделение почками многихлекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина,противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков (цефалоспорины,аминогликозиды).

При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так какпочечный кровоток возрастает вдвое, скорость клубочковой фильтрации — на 70%.Наблюдается тенденция к повышению рН первичной мочи.

В полостьжелудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция вжелчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) иактивной секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин).Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше,чем в крови.

С каломвыводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелыхметаллов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника.Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза βглюкуронидазой кишечных бактерий могутучаствовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемымвоздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средствадля ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома,камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию ивызывают отхаркивающий эффект.

Экскрециислюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа,барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможнораздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобнаясыпь — бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорциональноинтенсивности потоотделения и может становиться причиной гипохромной анемии.

Слезнымижелезами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическоеиспользование в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственныхсредств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока(рН=6,5 — 7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которыемогут накапливаться в молоке.. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию,липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.

Элиминация — этоудаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации иэкскреции.

Лекарственныесредства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся впериферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, азатем подвергаются элиминации.

Элиминациялекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальнойкинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации заединицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникаеткинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата заединицу времени.

Элиминациюлекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

·                   константа скорости элиминации — часть отконцентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

·                   период полуэлиминации — время, закоторое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);

·                   клиренс (англ. clearanceочищение)— объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств врезультате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется вмл/мин/кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы.Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапииязвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический — 200мл/мин, желчный — 10 мл/мин.

Клиренс зависит от состояния ферментных системпечени и интенсивности печеночного кровотока.

Для элиминации препарата сбыстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основноезначение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средствгруппы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторовсоздается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равноколичеству элиминируемого.

При равновесном состоянии концентрация колеблется внебольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере.

Чемкороче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация итем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями

Источник: https://www.sites.google.com/site/farmacologiald32/6

Индукторы и ингибиторы микросомального окисления в печени

Индукторы и ингибиторы микросомального окисления в печени

Микросомальное окисление – это последовательность реакций с участием оксигеназ и НАДФН, приводящих к внедрению атома кислорода в состав неполярной молекулы и появлению у нее гидрофильности и повышает ее реакционную способность..

Реакции микросомального окисления осуществляются несколькими ферментами, расположенными на мембранах эндоплазматического ретикулума (в случае in vitro они называются микросомальные мембраны). Ферменты организуют короткие цепи, которые заканчиваются цитохромом P450.

Реакции микросомального окисления относятся к реакциям фазы 1 и предназначены для придания гидрофобной молекуле полярных свойств и/или для повышения ее гидрофильности, усиления реакционной способности молекул для участия в реакциях 2 фазы. В реакциях окисления происходит образование или высвобождение гидроксильных, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые и являются гидрофильными.

Ферменты микросомального окисления располагаются в гладком эндоплазматическом ретикулуме и являются оксидазами со смешанной функцией (монооксигеназами).

Основным белком микросомального окисления является гемопротеин – цитохром Р 450. В природе существует до 150 изоформ этого белка, окисляющих около 3000 различных субстратов.

Соотношение разных изоформ цитохрома Р 450 различается в силу генетических особенностей.

Считается, что одни изоформы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, другие – метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простагландины, жирные кислоты и др.).

Цитохром Р 450 взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в молекулу субстрата, способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, а другой – в молекулу воды. Основными его реакциями являются:

  • окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы (при атомах N, O или S) до альдегидной и ее отщеплением,
  • окисление (гидроксилирование) неполярных соединений с алифатическими или ароматическими кольцами,
  • окисление спиртов до соответствующих альдегидов.

Работа цитохрома Р450 обеспечивается двумя ферментами:

  • НАДН‑цитохром b5‑оксидоредуктаза, содержит ФАД,
  • НАДФН‑цитохром Р450‑оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД.

Обе оксидоредуктазы получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентов и передают их на цитохром Р450.

Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода.

Получив еще один электрон, цитохром P450 осуществляет включение в состав гидрофобного субстрата первого атома кислорода (окисление субстрата). Одновременно происходит восстановление второго атома кислорода до воды.

Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции или ингибированию, т.е. к изменению мощности процесса.

Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р450 и транскрипцию соответствующих мРНК. Они бывают

1. Широкого спектра действия, которые обладают способностью стимулировать синтез цитохрома Р450, НАДФН-цитохром Р450-оксидоредуктазы и глюкуронилтрансферазы.

Классическим представителем являются производные барбитуровой кислоты – барбитураты, также в эту группу входят диазепам, карбамазепин, рифампицин и др.

2. Узкого спектра действия, т.е. стимулируют одну из форм цитохрома Р450 – ароматические полициклические углеводороды (метилхолантрен, спиронолактон), этанол.

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема. Они делятся на:

1. Обратимые

  • прямогодействия – угарный газ (СО), антиоксиданты,
  • непрямогодействия, т.е. влияют через промежуточные продукты своего метаболизма, которые образуют комплексы с цитохромом Р450 – эритромицин.

2. Необратимые ингибиторы – аллопуринол, аминазин, прогестерон, оральные контрацептивы, тетурам, фторурацил,

Оценку микросомального окисления можно проводить следующими способами:

  • определение активности микросомальных ферментов после биопсии,
  • по фармакокинетике препаратов,
  • с помощью метаболических маркеров (антипириновая проба).

Обследуемый принимает утром натощак амидопирин из расчета 6 мг/кг веса. Собирается 4 порции мочи в интервале соответственно от 1 до 6 часов, 6-12, 12-24 и 45-48 часов. Объем мочи измеряется. Не позже, чем через 24 часа моча центрифугируется или фильтруется. Далее исследуется концентрация 4-аминоантипирина и его метаболита N-ацетил-4-аминоантипирина в моче.

источник

16. Фазы детоксикации ксенобиотиков. Система мик­росомального окисления. Понятие о метаб-кой активации. Индукторы и ингибиторы микросомального окисления

Подавляющая часть загрязнителей — не растворимые в воде гидрофобные соединения концентрируются в жировой ткани или мембранах. Дальнейший метаболизм ксенобиотиков затрудните­лен, так как значительная часть реакций в клетке протекает в водной фазе. Трудность состоит и в транспортировке (кровь-водная среда).фазы детоксикации:

• химическую модификацию, придание токсическим со­единениям гидрофильных свойств, которые облегчают их солю­билизацию, т.е. растворение. Это происходит путем образования или введения в состав молекул групп ОН, NH2 и др.;

• ковалентную конъюгацию, ведущую к образованию транспортных, форм ксенобиотиков и способствующую их выве­дению из организма.

Другой механизм экскреции ксенобиотиков-выведения из клетки с помощью Р-гликопротеинов или с помощью резистент­ных белков с низкой специфичностью. Дальнейшая судьба экс­кретируемых ксенобиотиков состоит в связывании их с альбуми­ном плазмы крови или лигандом, которые уменьшают их токсич­ность. Все эти процессы требуют расхода энергии в виде НАДФН или АТФ.

роль в хим.модифик. принадлежит микросомам. В мембранах ЭПР локализована система монооксигеназного окис­ления, обладающая низкой специфичностью. в 1950 г. в клетках печени, основной компонент — цитохром Р-450.

В микросомах проходит метаболизм гидрофобных ядов, ле­карств, канцерогеных веществ, стероидных гормонов, липидов. Полиспецифичность микросомного окисления объясняется свой­ствами цит. Р-450, функционирующего в виде различных изо­форм. Изоформы цит. Р-450 — гемопротеины. Они имеют общее строение активного центра, содержащего гемовое железо

Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям:

• включение атома кислорода в связь между атомом водорода и к.-л. другим атомом молекулы-субстрата (гидроксилир-е)

• добавление атома кислорода в пи-связь (эпоксидирование),

• присоединение атома кислорода к молекуле (окисление).

Наиболее типичная ферментативная активность микро-со­мной системы — окисление липофильных субстратов, осуществ­ляемое с помощью активации молекулярного кислорода (моно­оксигеназные реации):

Необходимые кофакторы микросомного окисления — вос­становленные нуклеотиды (НАДФН и НАДН), которые взаимо­действуют с цит. Р-450 через флавопротеин-НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу. Некоторые разновидности цит. Р-450 локализу­ются в митохондриальной мембране.

Показано, что цит. Р-450 кодируется семейством «суперге­нов», которое составляет по крайней мере 50 генов, организо­ванных в несколько мультигенных семейств. Номенклатура ге­нов осуществляется следующим образом:

• имя — арабские или римские цифры от 1 до 28;

• подимя — латинские буквы (А — 2);

• индивидуальный номер — арабские цифры.

Гены СYРI несут информацию о ферментах, участвующих в обезвреживании ароматических углеводородов Высокая актив­ность СYР1А2 в организме появляется в ответ на курение и свя­зана с увеличенным риском заболевания раком толстого кишеч­ника. CYPII участвуют в метаболизме некоторых лекарственных соединений, CYPIII — в метаболизме стероидов.

Некоторые группы изоформ цит. Р-450, способны метаболи­зировать почти все липофильные искусственно синтезированные соединения: лекарства, пестициды и гербициды. изоформы цит. Р-450 могут синтезироваться после проникновения в орга­низм новых низкомолекулярных соединений подобно Ат.

Домен ДНК, участвующий в индукционном ответе на попа­дание в организм ароматических углеводородов, — Ah-домен (англ. Aromatic hydrocarbons).

В цитоплазме ксенобиотик присоединяется к белковому комплексу,(Ah-рецептор- состоит из собственно рецептора AHR, белков теплового щока HSP и белка AIP. Группа сопутствующих протеинов предназначена для правильного ориентирования и стабилизации рецептора. Связывание сопровождается отщепле­нием HSP- и AIP-рецептора.

Облегченный комплекс транспорти­руется в ядро, где формирует гетеродимер с белком — ядерным проводником ARNT (AHR Nuclear Translocator). Сформированный димер присоединяется к CYP-гену ДНК и активирует транскрип­цию мРНК, кодирующую аминокислотную последовательность цит.

Р-450, который и запускает процесс гидроксилирования ксенобиотика.

Увеличение активности изоформ цит. Р-450, участвующих в метаболизме гормонов, происходит в ответ на изменение гор­монального статуса организма и существенно зависит от пола, возраста, периода репродуктивной активности животного

Ингибиторы метаболизма ксенобиотиков в системе моноок­сигеназ —соединений, имеющих в своей структуре молекулу имидазольного кольца. Некоторые химические агенты (амфета­мины, антибиотик олеандомицин) в результате метаболической активации способны жестко связывать цит. Р-450, полностью ингибируя его активность.Ингибиторами являются угарный газ, соли тяжелых металлов (Со, Сd, РЬ), хлороформ.

Индукторы монооксигеназной реакции — это фенобарбитал, кордиамин и полихлорированные бифенилы.

Цит. Р-450 — ключевой фермент в элиминации, детоксикации и метаболической активации экзогенных субстратов.

• Элиминация. Окисление приводит к увеличению гидро­фильности чужеродных соединений. Это способствует их выве­дению или ускоряет реакции последующей детоксикации

• Детоксикация.потеря молекулой ее биологической актив­ности, токсичности.

• Метаболическая активация. продукт монооксигеназной реакции становится более активным соединением, чем моле­кула, из которой он образовался.

образование из бенз[а]пирена окисленных производных связываться с ДНК, вызывая мутагенез и канцерогенез

эстрогены могут быть метаболизированы цитохромом Р-450 путем образования 2-гидрокси-эстрона(снижает действие эстро­гена и уменьшают риск рака молоч.ж-ы-избыточный вес подав­ляет, активная физическая деят. стимулирует) или 16-гидро­ксиэстрона(усиливает действие эстрогена и ув-т риск рака мо­лочной железы- ускоряется жирной пищей)

катаболизм лекарственного препарата местранола. Само ле­карство имеет слабое сродство к эстрогеновым рецепторам. В процессе обезвреживания, т.е. деметилирования, оно превра­щается в этинилэстрадиол. резко увеличивается сродство к ре­цепторам, что позволяет активно вмешиваться в функц-ние эн­докринной системы.

источник

5.Биотрансформация ЛС, микросомальное окисление, индукторы и ингибиторы микросомального окисления. Характеристика путей выведения лекарственных веществ из организма. Количественные показатели скорости выведения лекарств, их характеристика

Биотрансформация — метаболические превращения ЛС. В бол-ве р-ций обр-ся метаболиты, более полярные, чем исходные ЛС. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах.

Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В р-ях 1фазы — метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные.

В редких случаях изменяется характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации — лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов.

Для реакций конъюгации необходима энергия.

1.ОкислениеВ ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи.

В НАДФ•Н-зависимой системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ [1] , гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трехвалентным железом.

Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ•Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (коферменты — флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Активный центр этих ферментов ориентирован на цитоплазматическую поверхность ЭПР.

Источник: https://lechenie.historyam.ru/pechen/induktory-i-ingibitory-mikrosomalnogo-okisleniya-v-pecheni/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.